明朝中叶，皇帝病重，时局不稳，京师动荡。

齐王朱见溢（方中信 饰）奉旨赴京，自济南出发，路上被不知幕后主使的刺客团伙追杀，齐王府一众护卫死伤惨重。王府众人退守至一家驿站，商讨对策。这时，一个戴着斗笠的驼背老者为众人送来酒水，还为众人支出“以声掩声”的突围计策。不料后来老者的伪装被齐王随从孙鑫（罗晋 饰）和苏溢清（迪丽热巴 饰）姑娘识破，原来是个粘着胡须的年轻人。在众人威胁下，申力行（林峰 饰）无奈老实地交代自己其实一路跟着，暗中为齐王府众人提醒险情但众人担心有诈不相信他，结果导致进入险境。申力行在与齐王交谈中透露皇上召齐王进京不仅仅是探病这么简单，可能与立储有关。还说到自己救王府众人只是路见不平，待进了通州就与众人分道扬镳。

夜晚，敌人进攻。齐王让众人都听申力行指挥。申力行谋布得当，齐王顺利突围。但是孙鑫带着一众护卫为掩护齐王而浴血力战，最后寡不敌众，护卫们死伤殆尽，孙鑫也倒在了血泊中。刺客头目飞鸽报信，鸽子飞进皇宫大内。

原来幕后主使竟是当朝皇后，皇后（白珊 饰）为保住皇子储君之位，指使权臣刘吉（沈保平 饰）派人一路刺杀齐王，不许齐王活着抵达京城。皇后与权臣刘吉本着各自利益，均视齐王为眼中钉，两人合谋欲除之而后快。

齐王抵达逸仙庄，逸仙庄乔庄主接应，表示愿以全家性命相报齐王当年的恩情，护送齐王平安进京。

皇帝（宋运成 饰）病情日笃，还疑心刘吉结党营私与太监赵无极（何中华 饰）的东厂权焰日盛，吓得赵无极赶忙下跪连表忠心。皇帝有意传位于齐王，此正中赵无极之意。

杀手开始攻庄。一路来随行的申力行出计调虎离山，杀手们中计，紧紧追着只乘有申力行和苏溢清的马车不放。情况危急，申力行与苏溢清跃上同一匹马，砍断绳索摆脱马车，以求脱身。双方追逃许久，最终两人因马中箭而落地，被杀手们包围。杀手们见所追非人，大为光火，威胁两人说出齐王下落，否则处死二人。后续进攻逸仙庄的杀手也赶到，还带来了庄内所有人的人头，逸仙庄遭屠戮。

齐王孤身一人策马逃往京城。申力行与苏溢清被众杀手捆缚于悬崖边，性命垂危。情急之中，申力行道破杀手头们的锦衣卫身份，并说若是皇上知道了他们的所作所为，恐怕后果难负。而这时，杀手头目也猜测申力行为六扇门中人，但被申力行一语道破自己是锦衣卫百户方毅，更是震惊。杀手们见身份已泄，迅速撤离。捆绳一放，导致苏溢清骤然坠向崖底。申力行慌忙扯住绳子，眼见将要成功，背后飞来一箭射中申力行，两人同时坠落悬崖。

齐王还是被追赶而来的杀手包围，绝望中正要引颈待戮，出刀的杀手却中箭倒地。原来东厂厂公赵无极带高手赶到，赶走杀手，保住了齐王，并护送齐王回京。在手下不解的询问下，赵无极表明此举是要给齐王一个人情，也无须与锦衣卫撕破脸。

平安入宫的齐王终于觐见了皇上，兄弟两人忆叙旧事，相谈甚欢。赵无极趁机告状，替齐王一路的艰险诉苦，意之所向，矛头直指太子一党。

皇帝听闻齐王遭追杀一事，龙颜大怒，命赵无极彻查此事，然后将齐王安置在他的敕宅潜龙邸中。齐王十分担心养女苏溢清的安危，请赵无极帮忙找寻。皇后与刘吉听说皇帝已知晓齐王赴京途中的险情，慌乱不已，如若事情进一步泄露，彼时两人都将人头不保。于是他们决定抹去痕迹，杀人灭口以求自保。

坠崖的申力行和苏溢清侥幸得生，漂在运河中为通州临河村村民所救，申力行被父亲的故交大夫留在自己的医馆疗伤。醒来的苏溢清立刻就要赶往京城。

追查而至的方毅带人闯入医馆，杀了一个医馆弟子仍搜寻无果，大为光火，于是纵火焚毁了医馆，申力行与医馆大夫躲藏在地窖不敢出声，在浓烟烈火中昏厥。苏益清行至起火的医馆前被方毅发现，逃入林间终遭包围，眼见着插翅难飞。正当情况急转而下，千钧一发之时，东厂高手赶来救下了她。

在潜龙邸安顿下的齐王谢绝了众大臣的拜会，阁老刘吉却执意要见齐王。齐王无奈接见了刘吉，刘吉信誓旦旦地称已经找到了一路来追杀齐王的杀手，请齐王一道前往验查。

幸免于难的申力行醒来看见父亲申梓木（黄文豪 饰）。申梓木知晓了因为申力行，医馆被毁，医馆弟子遇害，顿觉感觉无比愧疚，愤怒之下扇了儿子好几耳光，在一旁的人劝阻和申力行的赶忙认错之下，看着儿子受了箭伤才暂且住手。闻说申力行搅进齐王一事，又惊又怒。之后申力行想要去找父亲的弟子言亦冬（应昊茗 饰），让其助自己加入六扇门，这受到了身为六扇门统带的父亲申梓木的坚决反对，申梓木想让他好好做个地主，只要平平安安守成家业就行。

抵达大牢，狡诈的刘吉与手下的锦衣卫都指挥使刘进（周帅 饰）先给齐王上演了一出苦肉计，然后拉来几具面目全非满身伤痕的尸体，将事情归罪于一些江湖草莽身上。齐王明眼，早已识破原委，但未戳穿他他们。刘吉看齐王的态度捉摸不透，且知晓其睚眦必报的风格，这更加坚定了他杀人灭口抹去痕迹的决心。

言亦冬赶来找到师傅申梓木，想请其帮助侦破一起发生在京城的凶杀案。申力行与看望自己的严亦冬谈论理想抱负，叹息空有一身本事却无门施展，表示现在的生活非自己想要。申力行青梅竹马的未婚妻龚芮溪（龚芮溪 饰 ）此时进来，以为申力行不想要自己，恼羞不已，又是撒娇又是嗔怪。申力行对于自己的这个未婚妻颇为吃不消。

刘吉以锦衣卫百户之位相许，指使方毅昔日手下孙乾杀掉方毅灭口。利欲熏心的孙乾完全不念及往恩旧情，带着手下围杀了方毅，取下方毅身上的锦衣卫百户铭牌，取代了他的位置。

申梓木、言亦冬与仵作一起验尸。根据死者黑黄的牙齿，申梓木判断此人生前是个大烟鬼，经常吸食大烟。至于其而下体受过阉割的迹象和面部密密麻麻的刀伤，那只是欲盖弥彰，为了达到干扰六扇门查验真相的目的，死者肋部的刀伤才是是身上的致命伤。于是，申梓木让严亦冬发动关系，去查查宫里头最近有没有失踪的公公。

苏溢清终于抵达京城，找到了齐王，并向齐王引荐化名为程咬金的申力行，说是申力行救了她，希望齐王把申力行作为立足京城的心腹。齐王也表示一定会找到申力行以报恩情，不过自己并不想久留京城，他想要回到济南封地，安心当个藩王。

赵无极上门拜会。闻说齐王的萌生退意，赵无极告诉齐王，只要其离开京城，那便绝无幸理。

赵无极所言，之所以有人想要除掉齐王，是因为皇上对他的态度让那些人感到了威胁。或许齐王并无觊觎皇位之心，可皇帝却有授予皇位之意，这不是让步可以避免的。同时赵无极还提醒齐王，刘吉虽然暂时偃旗息鼓，但绝不会善罢甘休，让齐王自己要多加小心。赵无极如此说道是因为他深知，自己与齐王此时是一荣俱荣，一损俱损的关系。

刘吉一党在朝堂上以“国不可一日无君，凡事须未雨绸缪”为由重提立储之事，想要尽早确立皇子储君之位。齐王这时反驳认为事可暂缓。双方各执一词，针尖对麦芒。见气氛紧张，皇上发问赵无极，使话锋一转，转至杀手刺杀齐王的事情上。赵无极会意，答说锦衣卫都指挥刘进大人对此事应该了解得更为清楚。皇上立刻质问刘进，刘进慌忙下跪，解释锦衣卫是处置了败类方毅，且此事经过三司会审。刘吉、刘进与刑部徐大人已然串通一气，使回答未留破绽。赵无极说几位大人在查案中“精诚团结”，暗讽几位结党营私。寥寥数语使皇帝疑心骤起，遂决定将此案交由赵无极的东厂再次查办，还让齐王督办。皇帝借此训示刘吉，说大明的担子将落在他一人身上，要他行得端坐得正才是，话语当中满满的警告意味。奸猾的刘吉如何不明白这当中的深意？吓得立声应和。

退朝后的皇帝再次昏厥，经太医提醒，赵无极猜出有人在御膳里下毒，于是令人严查御膳房。

而此时的刘吉也与朋党商讨对策，要在皇上抱恙，齐王时常觐见和京城有阉人被杀这三件事上强加因果，用惶惶谣言搅得京城满城风雨，以此来对付齐王。

从言亦冬那里听闻宫中齐王毒害皇上的谣言四起，申梓木明白这是一场异常凶险的政治斗争，为了保住六扇门兄弟的命，这浑水蹚不得。他果断命令阉人被杀一案不要再查了，要六扇门兄弟一起玩蛐蛐，事不关己高高挂起。 

在张记扎纸铺中，苏溢清听到人们谣传齐王人面兽心毒害皇上，盛怒之下出手伤人。  

锦衣卫总镇抚司门前，赵无极的心腹小栓子手持圣旨有恃无恐，趾高气扬地调查与刺杀齐王一案有关的人员。

苏溢清被五花大绑至六扇门，言亦冬断案“各打五十大板”，颇为和稀泥地了结了案子。但后来申梓木得知苏溢清为齐王府人后，明白六扇门这是赶上了烫手山芋，阉人被杀一案只有草草结案才可保得平安。至于真相，只得容后慢慢再查。

龚芮溪私自替代了龚父为申力行换药，此时的她以未婚妻自居没什么不适，倒是申力行却有些不好意思，颇为抗拒。见到申力行的伤口，龚芮溪很是心疼，浓浓爱意溢于言表。

齐王原谅了苏溢清的冲动闯祸，并让人去找寻苏溢清的救命恩人申力行。赵无极此时上门登访，见到齐王再度萌生退意，赵无极再次劝说，此事不能用躲避的方式解决，当今时局黑云压城之下唯有挺身应对才是上策。

在镇抚司中查案的小栓子甚是嚣张，孙乾难以忍受，让锦衣卫把东厂的人狠狠打了一顿，幸亏刘吉与刘进及时赶到制止。但赵无极不愿息事宁人，紧咬此事不放，欲趁机打压锦衣卫。最后逼得刘进与孙乾各自自断尾指谢罪，赵无极才答应不将此事禀告皇上。

齐王想要放过锦衣卫一次。赵无极认为，让皇帝知道齐王的仁心比杀人更胜一筹，遂带齐王入宫面圣，皇上握紧齐王的手，明确表示要将皇位传于齐王。