成都府内,孔明命人在江边设八卦阵以阻吴军。诸葛亮又命赵云率军接应刘备至白帝城。是夜,陆逊实施了他筹划已久的火攻计划。吴军火烧蜀军连营七百里,刘备的军寨陷于一片火海之中。刘备在众人的挟持下终于突围。吴军大胜,孙权忌惮北方的曹魏,意图恢复孙刘联盟。刘备退守白帝城,心力憔悴,大病不起。孔明携阿斗至白帝城面见刘备,反思其失败缘由。孙权派诸葛瑾前往白帝城退还缴获蜀军的粮草军械,并与刘备商讨和议事宜,刘备愤而吐血。翌日,刘备最终同意了重结孙刘联盟,并对太子阿斗、旧臣李严等人一一叮嘱身后事。
江边,孔明请诸葛瑾转话至陆逊,劝其保国安民以抗曹魏,切不可与蜀国为敌。刘备临终召见孔明,将川蜀大业托付于他,并恳请孔明为阿斗亚父。不久,刘备驾崩于白帝城,太子刘禅即位。刘备死讯传来,孙权大喜,认为蜀国只会北抗曹魏,不会再与东吴为敌。许昌城中,司马懿亲自为曹丕设计了五步走的伐蜀战略,曹丕大喜。司马懿再次请缨领兵做大都督,被曹丕婉言劝阻。曹魏四路大军来犯,刘禅焦急万分,亲自到相府拜访孔明请求退兵之策。诸葛亮轻描淡写间就将危急从容化解,但他仍担心东吴孙权的意图。最终,马谡主动请命赴使东吴,欲晓以利害,以求蜀吴联盟不破。
东吴大殿内,马谡不卑不亢,与孙权据理力争,最终不辱使命。不久,蜀军最终将来犯之敌一一击退,危急化解。许昌大殿内,曹丕不顾司马懿劝阻,决定兴水陆大军三十五万讨伐东吴。战事发展果然如司马懿所料,蜀吴联合将曹魏击退,曹丕大败,险些丧命。曹丕汲取教训,终将兵权交与司马懿,并命其好生辅佐其子曹睿。不久,曹丕旧疾复发,不治而亡。曹睿即位,曹真、曹休等人建议除去大患司马懿。曹睿决定将司马懿派守边城,不得回京。司马懿不悲反喜,认为驻守雍凉可建功立业、进而拥兵自重。成都府,诸葛亮拟《出师表》,决定出师北伐。